הסרוטונין הינו מוליך עצבי (נוירוטרנסמיטר) המיוצר בגזע המח ומעורב במגוון רחב של תהליכים אוטונומיים. מהו מוליך עצבי? מולקולה המשמשת כסוג של "מפתח" שבהינתן חיבורו למבנה הנקרא "קולטן", יכולה להתניע תהליכי העברת מסרים בין תאי עצב שונים. רבים מהחוקרים מאמינים כי פעולה זו של העברת מסרים מתורגמת לבסוף לבסיס התשתיתי של פעולת החשיבה, המוטיבציה, החוויה הרגשית ועוד. מדוע חשוב לנו להכיר את הסרוטונין בהקשר הפסיכדלי? הסיבה נעוצה בדמיון הכימי הרב בינו לבין קבוצה של חומרים פסיכדליים אותם אנחנו מכנים "המשפחה הקלאסית" הכוללת את הפסילוסיבין, ה-LSD, ה-DMT והמסקלין. פירוש הדבר שבכוחם לייצר תהליכים הדומים להשפעות הסרוטונין. אם נשתמש בדימוי המוליך העצבי "כמפתח", ניתן לכן לומר כי גם אותם חומרים פסיכדליים יכולים לשמש "כמפתחות" הדומים למפתח הסרוטונין, להתחבר לקולטניו, ובכך להשפיע על הפעילות המוחית שמתורגמת לבסוף לחוויה תודעתית. הדימון בין הסרוטונין לחומרים הפסיכדליים הקלאסיים אינו מושלם, ולכן לא יצליחו להתחבר לכל קולטניו. במקרה שלנו, הם יצליחו להתחבר בעיקר לקולטן ספציפי הנקרא 5HT2A. קולטן זה משמעותי ביותר להבנת החוויה הפסיכדלית שכן הוא נפוץ בעיקר באזורי מח "מתקדמים" המאפשרים לנו לבצע "חשיבה מורכבת" כגון חשיבה על חשיבה, תפיסת העצמי והאחר, תכנון אודות העתיד וכו'. לכן, ניתן לומר שאותן יכולות יושפעו במיוחד מצריכת חומרים פסיכדליים, השפעה אשר זוכה לתמיכה מחקרית רבה. Artin, H., Zisook, S., & Ramanathan, D. (2021). How do serotonergic psychedelics treat depression: The potential role of neuroplasticity.  World Journal of Psychiatry ,  11 (6), 201.‏

על מנת שמסר חשמלי יעבור בין תא עצב אחד לשני, יש צורך בחילוף חומרים כימי בין תא העצב שמקבל את המסר וזה המעביר. חילוף חומרים זה מאפשר את פתיחתן של תעלות הנמצאות על גוף תאי העצב דרכן נכנסים ויצאים חלקיקים להם מטען חשמלי. כניסה ויציאה זו משנה למעשה את מטענו החשמלי הכולל של תא העצב, ובהינתן שינוי מהותי, תתאפשר העברת מסר חשמלי אל עבר תא העצב הבא. אותן תעלות נפתחות ונסגרות בעיקר אודות מעבר של חומרים כימיים בין תאי העצב המשמשים כסוג של "מפתחות" בעזרתן ניתן לפתוח "מנעולים" המאפשרים את פתיחת התעלות. מוליכים עצביים  הם "המפתחות" שלנו, והם אותם חומרים כימיים המועברים בין תאי העצב המוזכרים למעלה. הם הנקשרים ל"מנעולים" בתא העצב אליו עתיד המסר לעבור, ופותחים תעלותיו. אותם "המנעולים" נקראים רצפטורים , או בעברית, קולטנים עצביים . קיימים מספר רב של קולטנים עצביים, ובין המפורסמים שבהם נציין את קולטני הסרוטונין, הדופמין והאצטילכולין. חומרים פסיכדליים משמשים כסוג של "מפתחות דומים מספיק" למוליכים העצביים השונים, ולכן להם היכולת לפתוח חלק מאותם קולטנים עצביים. הקולטנים המשמעותיים ביותר להבנת פעולת החומרים הפסיכדליים הקלאסיים הם קולטני סרוטונין מסוג 5HT2A. מכיוון שקולטני 5HT2A   מרוכזים בדיחסות רבה גם באזורי מח אסוציאטיביים (אזורים המפותחים מבחינה אבולוציונית), לשינוי שיוצרים החומרים הפסיכדליים השפעה ישירה על יכולות קוגניטיביות גבוהות (ביניהם, אודות תפיסת העצמי, זכירת העבר ודמיון העתיד, היכולת לחשוב על חשיבה, אינטגרציה בין תפיסה שמקורה בחושים למערכות האחראיות על חוויה רגשית וזיכרון, חשיבה אבסטרקטית ומופשטת, תכנון פעולות וכו'). רבים מחוקרי המוח מאמינים כיום כי שינויים בתפקודים אלו הם האחראים לחוויה התודעתית השונה המתרחשת בעת השפעת חומרים משני תודעה. מקורות Wallach, J., Cao, A. B., Calkins, M. M., Heim, A. J., Lanham, J. K., Bonniwell, E. M., ... & McCorvy, J. D. (2023). Identification of 5-HT2A receptor signaling pathways associated with psychedelic potential.  Nature Communications ,  14 (1), 8221. ‏ Dos Santos, R. G., Hallak, J. E., Baker, G., & Dursun, S. (2021). Hallucinogenic/psychedelic 5HT2A receptor agonists as rapid antidepressant therapeutics: Evidence and mechanisms of action.  Journal of Psychopharmacology ,  35 (4), 453-458.‏

שם גג כולל עובר טכניקות טיפוליות רבות המציבות את החוויה הסומאטית כמפתח לשינוי רגשי. בניגוד מסוים לפסיכותרפיות האחרות, הטיפול הסומטי מדגיש במיוחד את היחס בין גוף ונפש.   נקודת מבט אופיינית לטיפולים סומטיים היא כי טראומה נפשית שאינה פתורה עלולה להוביל לסימפטומים בריאותיים הן בהקשר המנטלי והן בהקשר הפיזי. בכוחה לבסס הפרעת דחק פוסט טראומתית אשר בתורה מעצימה סימפטומים נפשיים נוספים דוגמת הדיכאון, החרדה וקשיים בהסתגלות. במילים אחרות, הטיפול הסומטי ניגש לזיכרונות טראומטיים בעקיפין, בהדרגתיות, תוך כדי הכוונה לעיבוד מחודש של הטראומה על ידי תהליכים גופניים, זאת בשילוב לימוד ותרגול מיומנויות ויסות. יש לרכז את המאמצים הטיפוליים בחוויות הגוף, ולתיעדופם על פני חתירה לשינוי היבטים קוגניטיביים, פרשניים ומילוליים (חשוב לציין כי הטיפול אכן מתייחס להיבטים קוגניטיביים, אך הדרך לעיסוק בהם עוברת דרך חוויה סומטית). השימוש של טיפולים סומטיים בחומרים פסיכדליים מבוסס על האמונה כי חומרים אלו בכוחם לעזור לתהליכים גופניים לעבד מחדש את החוויות הטראומטיות באופן ייחודי. שימוש זה, אם על ידי חומרים השייכים למשפחה הפסיכדלית קלאסית, משפחת האמפתוגנים או משפחת הדיסוציאטיביים, מאפשר את הצפתם למודעות של זיכרונות להם מטען רגשי, רגשות אשר הודחקו ותובנות חדשות. בהינתן סטינג טיפולי מתאים, המטפל יכול להדריך את המטופל לחוש את אותם חומרים באופן סנסורי, ובכך לעזור לגוף להשלים באופן מלא את תהליכי העיבוד הנחוצים לתהליך ההחלמה.  מקורות Nichols, D. E., Johnson, M. W., & Nichols, C. D. (2017). Psychedelics as medicines: an emerging new paradigm.  Clinical Pharmacology & Therapeutics ,  101 (2), 209-219.‏

טיפול דיאלקטי התנהגותי (Dialectical Behavioural Therapy – DBT)    הינו טיפול הנגזר מהגישה הקוגניטיבית-התנהגותית, ונכלל תחת הקטגוריה של טיפולים השייכים "לגל השלישי". מדובר בהתערבות המתמקדת במיוחד בקשיים בוויסות הרגשי וביכולת לשאת רגשות עוצמתיים (בעבר היה נהוג לכנות את הסובלים מאתגרים נפשיים מסוג זה בשם מעורר המחלוקת "הפרעת אישיות גבולית"). הטיפול מחולק לארבעה ענפים הכוללים את הגברת היכולת לשאת מצוקה, לווסת רגשות, לייעל את התקשורת בין אישית ולהיתמך ביישומים השונים של אסטרטגיות מסוג מיינדפולנס. DBT קלאסי כולל גם סיוע טלפוני מהמטפל בעת מצוקה ומפגשים קבוצתיים. התערבות בחומרים פסיכדליים תומכת את יסודות ה-DBT בכמה אופנים. ראשית, ההתמקצעות בכישורים מבוססי מיינדפולנס הכרחיים במיוחד בשלב הנטילה של החומרים הפסיכדליים. השימוש התדיר בכישורים אלו בשלב ההכנה למפגש מעלים את הסבירות כי אלו יוכלו לשמש לעזר בעת עלייתו של חומר מנטאלי מאתגר זאת על ידי התבוננות, שיום הרגש והשתתפות מלאה ברגע העכשווי. כמו כן, החוויה הפסיכדלית מאפשרת לרבים להכיר ולגשת לרגשות חדשים, להעניק להם שם ובכך להעניק להן גבולות. הדבר נחוץ ביותר לתהליך וויסות הרגשות הגובר משמעותית לאחר הרחבת האוריינות הרגשית. מבחינת היכולת לשאת מצוקה, חומרים פסיכדליים, במיוחד בשלב נטילתם, מאפשרים את ההתנסות בקבלת המצב הרגשי הנתון, היכולת לשחרר ולהתמסר לחוויה הרגשית באופן שאינו תגובתי.  מקורות Yaden, D. B., Earp, D., Graziosi, M., Friedman-Wheeler, D., Luoma, J. B., & Johnson, M. W. (2022). Psychedelics and psychotherapy: cognitive-behavioral approaches as default.  Frontiers in psychology ,  13 , 873279. ‏ Walsh, Z., & Thiessen, M. S. (2018). Psychedelics and the new behaviourism: considering the integration of third-wave behaviour therapies with psychedelic-assisted therapy.  International Review of Psychiatry ,  30 (4), 343-349.‏

תרפיית "קבלה והתחייבות", או בקיצור ACT, הינה התערבות טיפולית הנגזרת מהטיפול הקוגניטיבי התנהגותי, ומשתייכת למשפחה של טיפולים "מודרניים" יותר העונים לשם "הגל השלישי" (Third Wave CBT). טיפולים המשויכים לגל השלישי מדגישים התערבויות קוגניטיביות התנהגותיות מגוונות יותר דוגמת טיפולים המבוססים על מיינדפולנס, בחינה של "מטה-קוגניציות" (כלומר, היכולת לחשוב על מחשבות), קבלה רדיקאלית של רגשות אברסיביים, התמקדות במערכות יחסים ועוד.  התערבות מסוג ACT   מדגישה את חשיבות המודעות למחשבות, רגשות ותחושות גופניות. בניגוד לטיפול קוגניטיבי התנהגותי סטנדרטי, טיפול מסוג ACT   אינו מתמקד בצורך בשינוי מחשבות שאינן אדפטיביות או רגשות שליליים, שכן, כל ניסיונות לשלוט בהן מוביל להגברת נוקשותם. לכן, הטיפול מסוג ACT מתבסס על תהליכים המעצימים גמישות פסיכולוגית המוגדרת כ"יצירת מגע עם הרגע הנוכחי כאדם מודע, באופן מלא... ולהתמיד בהתנהגות אשר בשירות ערכים נבחרים". החוויה הפסיכדלית והשלכותיה הפסיכולוגיות והנוירופיזיולוגיות משרתות נאמנה את יסודות "תרפיית הקבלה וההתחייבות", וקיימים מחקרים ראשוניים התומכים בסינרגיה זו. מחקרים אלו  מצביעים בעיקר על פוטנציאל מהותי להגמשה פסיכולוגית ולקבלה שאינה תגובתית למחשבות או רגשות שליליים. פוטנציאל מתקיים הלכה למעשה בכל אחד משלבי הטיפול הפסיכדלי "המסורתי" הם ההכנה, הנטילה והאינטגרציה. שלב ההכנה יכלול התעמקות במערך הערכים לפיהם מתנהל המטופל בעולם, ובאופן בו חוסר הגמישות והנוקשות הפסיכולוגית באות לידי ביטוי בחיי היומיום. שלב הנטילה הינו הזדמנות להתנסות בקבלה שלמה, שאינה ריאקטיבית/תגובתית, של מחשבות, רגשות ותחושות שליליות, וכמו כן בהזדמנות לחוות "תפיסת מציאות שונה" אשר יכולה להזין מערכת ערכים חדשה. שלב האינטגרציה יכלול בחינה יישומית של הנלמד במסגרת החוויה הפסיכדלית, בדגש על הטמעתם של אסטרטגיות התנהגותיות דוגמת "מיינדפולנס", ושינויים התנהגותיים אחרים המבוססים על סידורו מחדש של עולם הערכים לפיו רוצה המטופל לחיות את חייו.  מקורות Hayes, S. C., Strosahl, K. D., & Wilson, K. G. (2011).  Acceptance and commitment therapy: The process and practice of mindful change . Guilford press. ‏  Close, J. B., Hajien, E. C., Watts, R., Roseman, L., & Carhart-Harris, R. L. (2020). Psychedelics and psychological flexibility–Results of a prospective web-survey using the Acceptance and Action Questionnaire II.  Journal of Contextual Behavioral Science ,  16 , 37-44. ‏ Diamant, D. (2023).  Assessment and Evaluation of ACT Intervention for Psychedelic Integration  (Master's thesis, Reichman University (Israel)).‏

המהפכה הקוגניטיבית בפסיכולוגיה נתמכה על יסודות מחקריים קודמים, בעיקר מענפי הפסיכולוגיה ההתנהגותית, והיוותה שינוי כיוון משמעותי מהגישה הפסיכואנליטית. השיטה הקוגניטיבית התנהגותית, אשר נוסחה תחילה על ידי הפסיכיאטר אהרון בק (Aaron Beck), קראה תיגר על מספר אמונות ופרקטיקות טיפוליות דוגמת חשיבותם של קונפליקטים מיניים מוקדמים, זיכרונות משלב הלידה והדינאמיקה המכאנית של הנפש. בק החליף את האחרונים במושגים אחרים, הניתנים כביכול לבחינה אמפירית, הכוללים מתן דגש לתהליכים מחשבתיים כגון אמונות, הערכות וציפיות, והשפעתם על עולם הרגש וההתנהגות. יש המאמינים כי יסודות הטיפול הקוגניטיבי-התנהגותי נעים בטבעיות עם רפרטואר החוויה הפסיכדלית, זאת בהתאם לכמה מודלים מרכזיים המבוססים על התפיסה כי המוח משמש כפילטר המעבד חומרים מנטאליים לפי משקל חשיבותם ההישרדותי. סינון של אמונות ותפיסות בהתאם לתאוריית "הרפיית האמונות תחת חומרים פסיכדליים", וסינון של מידע חושי לפי תאוריית "שער התלמוס". השינוי הנוירוביולוגי המתרחש בעת החוויה הפסיכדלית מתורגם להחלשת נוקשות הסינון, ולפוטנציאל הצפה של חומר מנטאלי חדש שבכוחו לעדכן את המודלים הקוגניטיביים התנהגותיים הקיימים. כך מתאפשרת הטלת ספק בהליכי המחשבה וההתנהגות אשר אינם משרתים נאמנה את המטופל התורמים לאתגרים הנפשיים איתם מתמודד. את היסודות היישומיים של הטיפול הקוגניטיבי התנהגותי ניתן לשלב בשלב ההכנה והאינטגרציה של ההתערבות הפסיכדלית. שלב ההכנה יכלול כעת גם מיפוי של התבנית הקוגניטיבית וההתנהגותית של המטופל. שלב האינטגרציה יכלול בתוכו התעמקות ביסודות הטיפול הקוגניטיבי התנהגותי כגון גמישותם החדשה של מחשבות אוטומטיות שליליות, חוקי הבסיס ואמונות הליבה. תיווצר ההזדמנות לעסוק בקשת הרגשות החדשה שכעת אפשרית לאור הגמשתם של מאפייני החשיבה, ושקילה מחדש של תבניות התנהגות הנשענות על אותם שינויים רגשיים וחשיבתיים. מקורות Yaden, D. B., Earp, D., Graziosi, M., Friedman-Wheeler, D., Luoma, J. B., & Johnson, M. W. (2022). Psychedelics and psychotherapy: cognitive-behavioral approaches as default.  Frontiers in psychology ,  13 , 873279. ‏ Wolff, M., Evens, R., Mertens, L. J., Koslowski, M., Betzler, F., Gründer, G., & Jungaberle, H. (2020). Learning to let go: a cognitive-behavioral model of how psychedelic therapy promotes acceptance.  Frontiers in psychiatry ,  11 , 5.‏

לאחר תהליך ההכנה, רוב המחקרים הקליניים בחומרים פסיכדלים כוללים מפגש אחד עד שלושה במסגרתו הנבדק נוטל את החומר הפסיכדלי הפעיל. מספר המפגשים, המינון והחומר הספציפי בהתאם לכל שאלת מחקר, בהתבסס על מגוון משתנים הכוללים בין היתר את סוג הנבדקים (בעלי ניסיון או ללא בעלי ניסיון קודם, נבדקים "בריאים" למול נבדקים המתמודדים עם אתגרים נפשיים, וכו'), סוג האתגר הנפשי (דיכאון, התמכרויות,  הפרעות אכילה, PTSD וכו'), המרווח בין מפגשי הנטילה ומשתנים נוספים. רובו של המחקר העכשווי מתבצע לפי המודל הפסיכדלי, לפיו מנגנון השינוי הוא החוויה הפסיכדלית עצמה, מאפיינה הקוגניטיביים והרגשיים, והתהליכים הנוירופיזיולוגיים שבתשתיתה (למידה חדשה המתאפשרת משינויים מוחיים ברמת התפקוד והמבנה – "נוירופלסטיות מוחית"), זאת בשילוב תמיכה פסיכולוגית לא מכוונת    (מאנגלית, non-directive psychological support). מחקרים וטיפולים מוקדמים יותר כללו שלבי נטילה שונים במקצת. דוגמא לכך ניתן לראות בטיפול הפסיכוליטי, במסגרתו נוטל הנבדק/מטופל מינון נמוך מהחומר הפסיכדלי למען ביסוס ותמיכה בתהליכים נפשיים "דינאמיים" (שחרור חומר בלתי מודע, ריכוך הגנות פסיכולוגיות, ביסוסו של קטרזיס וכו'). שלב הנטילה במחקר המודרני כולל ליווי של מטפל או זוג מטפלים לאורך שעות הפעולה של החומרים השונים (לפעמים מדובר לתהליך שיכול לקחת גם למעלה מ-8 שעות). במסגרת השלב מוכוון הנבדק להתבוננות פנימית, לגיבוש עמדה לא שיפוטית, התמסרות למנעד הרגשי ועמדה "מאפשרת" בלתי מתנגדת לתכנים הצפים. לשם כך, רוב המחקרים מספקים לנבדקים אוזניות מהן עולה מוזיקה בעלת גוון רגשי, כיסוי עיניים, תפאורה נעימה וכמובן, מעקב צמוד של אנשי מקצוע למען פיקוח אחר המצב הגופני. לאחר שלבי הנטילה, הנבדקים מתחילים את השלב האחרון במחקר/בטיפול, שלב המכונה "אינטגרציה". מקורות Andersen, K. A., Carhart‐Harris, R., Nutt, D. J., & Erritzoe, D. (2021). Therapeutic effects of classic serotonergic psychedelics: A systematic review of modern‐era clinical studies.  Acta Psychiatrica Scandinavica ,  143 (2), 101-118. ‏ Bender, D., & Hellerstein, D. J. (2022). Assessing the risk–benefit profile of classical psychedelics: A clinical review of second-wave psychedelic research.  Psychopharmacology , 1-26.‏

מודל נוסף הרואה במוח האנושי כפילטר של מידע מנטאלי. לפי המודל, צבר תאי מוח מרכזי העונה לשם "תלמוס" משמש כסוג של "סלקטור" למידע חושי (כלומר, ממש כמו סלקטור במועדון, התלמוס בורר מידע לפי מידת הרלוונטיות ההישרדותית הטמונה בו). כאשר צורכים חומרים פסיכדלים מהמשפחה הקלאסית, מתרחש "שיבוש" בפעילותו הסדירה, דבר הבא לידי ביטוי בהצפה של מידע חושי, עיוותים תפיסתיים ושינויים קוגניטיביים ורגשיים האופייניים לחוויה הפסיכדלית. מבחינת הפעילות המוחית, השיבוש בפעילותו של התלמוס מתרחש על ידי עוררות של אזורים בקליפת המוח (בעיקר של אזורים הכוללים את קליפת הקודקוד האחורית    וקליפת המוח הקדם מצחית), אשר בתורם מעוררים את פעילותם של אזורים "עמוקים יותר", בעיקר את פעילותו של אזור הנקרא הסטריאטום (Striatum) וכפי שהוזכר, התלמוס. בשלב זה, הסטריאטום (בעיקר חלקו האמצעי) מעכב את פעילותו של צבר תאי מוח נוסף העונה לשם "פלידום" (Pallidum), אשר בתורו אחראי להנמכת העכבות אודות פעילות התלמוס. פעילותו כעת, הבלתי מרוסנת של התלמוס היא למעשה המנגנון מאחורי הצפתה של קליפת המוח במידע חושי. מחקרים עדכניים מצביעים על פעילותו של חלק ספציפי של התלמוס, המכונה ה"גרעין התלמי הרטיקולרי" (the reticular nucleus) עליו ריכוז גבוהה של קולטנים מסוג סרוטונין מסוג 2A. גרעין זה, תחת תפקוד רגיל ללא חומרים פסיכדליים, משחק תפקיד חשוב בסנכרון הפעילות המוחית (הבאה לידי ביטוי בגלי מוח מסוג גאמא). השיבוש תחת חומרים פסיכדליים יכול על כן להוות הסבר משכנע לפעילות "מבולגנת" או "א-סינכרונית" של גלי מוח נמוכים, הקשורים לפי חוקרים מסוימים לשיבוש תבניות קוגניטיביות (ראו גלי אלפא להסבר נוסף). מקורות Onofrj, M., Russo, M., Delli Pizzi, S., De Gregorio, D., Inserra, A., Gobbi, G., & Sensi, S. L. (2023). The central role of the Thalamus in psychosis, lessons from neurodegenerative diseases and psychedelics.  Translational Psychiatry ,  13 (1), 384. ‏ Gaddis, A., Lidstone, D. E., Nebel, M. B., Griffiths, R. R., Mostofsky, S. H., Mejia, A. F., & Barrett, F. S. (2022). Psilocybin induces spatially constrained alterations in thalamic functional organizaton and connectivity.  Neuroimage ,  260 , 119434.‏

המודל מבליט את חשיבותו של אזור מוחי יוצא דופן העונה לשם קלאוסטרום  (מיוונית – "לסגור"). מנקודת מבט נוירוביולוגית, מדובר ברצועה דקה של נוירונים הממוקמת ב"מוח הגדול", אזור הכולל את קליפת המוח, גרעיני הבסיס והמערכת הלימבית. חשיבותו למחקר הפסיכדלי טמון בכך שאזור זה עמוס בקולטני סרוטונין מסוג 2A   ומקיים קשרים רבים עם אזורים מוחיים מגוונים ביניהם אזורים אסוציאטיביים (מתקדמים מבחינה התפתחותית ואבולוציונית) ואזורים "עמוקים" יותר (מוקדמים מבחינה התפתחותית ואבולוציונית) הכוללים את האמיגדלה, התלמוס וההיפוקמפוס. מחקרים עדכניים מראים כי אזור זה בעל חשיבות מרכזית בתמיכה ובתפקוד של רשתות עצביות האחראיות לפעילות מחשבתית מורכבת (ביניהן "רשת ברירת החדל", הרשת "הקדמית-קודקודית" ואחרות) , ולכן לפעמים הוא מכונה כ"מייצב" פעילות מוחית. לפי המודל, צריכת חומרים פסיכדלים מהמשפחה הקלאסית משבשת מעגל מוחי בו הקלאוסטרום משחק תפקיד מרכזי, כך ששיבוש זה מתורגם לבסוף לאוסף רחב של תופעות פנומנולוגיות אותן אנו משייכים לחוויה הפסיכדלית. מבחינה נוירוביולוגית, אותו שיבוש מתרחש במעגל מוחי הכולל את הקלאוסטרום, אזורים השייכים לקליפת המוח הקדם מצחית (Pre-Frontal Cortex), קליפת המוח הקודקודית אחורית (Posterior-Parietal Cortex) ואזורי חישה (Sensory Cortex), בעיקר על ידי שחרור מוליך עצבי העונה לשם "גלוטמט". בנוסף, אזור זה עשיר בקולטנים אופיאטים (בהכללה, מוליכים עצביים המעורבים בשיכוך כאבים), דבר אשר יכול להסביר את חשיבות אזור זה בהבנת פעילותם של חומרים פסיכדלים א-טיפוסיים דוגמת סלוינורין A.  מקורות Doss, M. K., Madden, M. B., Gaddis, A., Nebel, M. B., Griffiths, R. R., Mathur, B. N., & Barrett, F. S. (2022). Models of psychedelic drug action: modulation of cortical-subcortical circuits.  Brain ,  145 (2), 441-456. ‏ van Elk, M., & Yaden, D. B. (2022). Pharmacological, neural, and psychological mechanisms underlying psychedelics: A critical review.  Neuroscience & Biobehavioral Reviews ,  140 , 104793. ‏ Kwan, A. C., Olson, D. E., Preller, K. H., & Roth, B. L. (2022). The neural basis of psychedelic action.  Nature Neuroscience ,  25 (11), 1407-1419.‏

תאוריה השייכת לענף מדעי המוח החישוביים (Computational Neuroscience), לפיה הפעילות המוחית הינה תוצר של מודלים שמטרתם שימור והגברת יכולת ההישרדות של הפרט. היא רואה את התוצר המנטאלי (קוגניטיבי, רגשי וחושי) כפועל יוצא של עקרון האנרגיה החופשית. המוח הינו איבר אקטיבי, "המעניק" עבור האורגניזם מודלים סטטיסטים אשר מסבירים בזמן אמת אך גם מנבאים את התנהגות הסביבה הפנימית והחיצונית. מודלים מדויקים משמרים את יכולת ההישרדות, ואילו מודלים שאינם מדויקים עוברים עדכון. פעילות אקטיבית זו מכפיפה את פרט תחת הקטגוריה של "מערכת המארגנת את עצמה" ("Self-Organising Systems") על ידי התנגדות "לאנטרופיה", הנטייה להתמוססות הגבולות המפרידים ביננו לבין הסביבה (לצורך שימור הנפרדות מהסביבה, על הגוף להתנגד לתהליכי "פירוק" על ידי פעולות אקטיביות כגון אכילה, שתייה, וויסות טמפרטורה וכו'. התנגדות זו לאנטרופיה מחייבת השקעת אנרגיה לטובת שמירת האיזון בין הסביבה החיצונית לזו הפנימית). למען שימור הנפרדות, או במילים אחרות, שימור החיים, המוח תפקידו לפקח על כלל המערכות החיוניות לשם מטרה זו. לשם כך הוא מייצר מודלי חיזוי, אמונות והשערות שתפקידם לספק וודאות אודות המציאות המשתנה בחוץ. בהינתן וודאות רבה ניתן לגזור התנהגות השומרת עלינו מגורמי סיכון ומקרבת אותנו לגורמי ביטחון. הדבר תקף גם עבור הסביבה הפיזית (למשל, מודל החוזה כיצד עצמים כגון גופים בעלי מסה דוגמת מכוניות או אוטובוסים מתנהגים במרחב) אך גם עבור הסביבה הרגשית (למשל, מודל חיזוי אודות האם ניתן להעניק אמון בסובייקט עת אנו חווים מצוקה רגשית). כאשר המודלים אינם משקפים נאמנה את הסיבה,  מתרחשת "טעות בניבוי" או במילים אחרות, גדלה מידת "האנרגיה החופשית". האנרגיה החופשית משולה אם כך למידת חוסר הסדר או חוסר וודאות במערכת, שכן, היא תולדה של חוסר התאמה בין הציפייה לבין המציאות בשטח. חוסר התאמה זה מעלה תגובות הפיזיולוגיות מתאימות (למשל חרדה) אשר מסמנות למערכות הגוף שיש לבחון מחדש את המודל. בחינה זו תסתיים או  בלמידה חדשה (עדכון ושינוי המודל עצמו), או על ידי הסקה אקטיבית (Active inference - חיפוש אחר מציאות שתתאים למודל או על ידי שינוי המציאות כך שתתאים למודל) ללא שינוי המודל עצמו. צריכת חומרים פסיכדליים קלאסיים מעלה את אקראיות הפעילות המוחית באזורי מוח בהן מקודדים אותם המודלים, ובכך מייצרת חוסר סדר ואקראיות רבה (בכך ניתן לראות את החוויה הפסיכדלית כתוצר של אנטרופיה מוחית). חוסר הסדר משמעותו עלייה במידת האנרגיה החופשית, התרחשות שמצריכה בחינה מחודשת של המודלים המחשבתיים. בתום החוויה הפסיכדלית, מודלים מסוימים יעוצבו מחדש על ידי הלמידה שהתרחשה בעת החוויה הפסיכדלית ובתהליך האינטגרציה הבא אחריה. יתכן גם שיגבר הצורך לארגן מחדש את המציאות על מנת שתתאים למודלים הקיימים. להרחבה אודות עדכון המודלים כתוצאה מעלייתה של האנרגיה החופשית ראו "מודל הרפיית האמונות תחת חומרים פסיכדליים – REBUS".   מקורות Cieri, F., Zhuang, X., Caldwell, J. Z., & Cordes, D. (2021). Brain entropy during aging through a free energy principle approach.  Frontiers in Human Neuroscience ,  15 , 647513. ‏ Carhart-Harris, R. L., & Friston, K. J. (2012). Free-energy and Freud: An update.  From the couch to the lab: Trends in psychodynamic neuroscience , 219-229. ‏ Cieri, F., Zhuang, X., Caldwell, J. Z., & Cordes, D. (2021). Brain entropy during aging through a free energy principle approach.  Frontiers in Human Neuroscience ,  15 , 647513.‏

תאוריה הלקוחה דווקא מעולם המתכות, הושאלה לתחום מדעי המחשב וכעט גם עבור הדינאמיקה שבין תאי מוח שונים לאחר נטילת חומרים פסיכדליים מהמשפחה הקלאסית. לפי התאוריה, הפעילות המוחית לאחר נטילת חומרים פסיכדליים משולה לחימום מתכת (ראו מושג "אנטרופיה מוחית") והתקררותה האיטית והמדורגת לפי דפוס חדש, יציב יותר ממצבה הקודם. הפעילות המוחית לאחר נטילת פסיכדליים משולה למתכת לוהטת, במסגרתה הקשר בין תאי המוח (ממש כמו חלקיקי המתכת המחוממת) גמיש יותר ודינאמי יותר. לפי התאוריה, מצב זה מאפשר לדפוסי מחשבה, שהיו בעבר נוקשים, להתרכך, ולהסתדר מחדש בהתאם ללמידה החדשה, לתובנות ולהשערות שהועלו למודעות במהלך החוויה הפסיכדלית, ממש כפי שמתקררת מתחת לאחר שהוצאה ממקור החימום. התאוריה מספקת הסבר משלים לתאוריית  "הרפיית האמונות תחת השפעת החומרים הפסיכדליים" מאת רובין קרהארט הריס.  מקורות Girn, M., Mills, C., Roseman, L., Carhart-Harris, R. L., & Christoff, K. (2020). Updating the dynamic framework of thought: Creativity and psychedelics.  Neuroimage ,  213 , 116726.‏

בבסיס התאוריה ההנחה כי המוח הינו כמכשיר המצמצם במכוון את היכולת התפיסה של תודעה עשירה בפרטים. לפיה, על מנת לתפקד ביעילות ולשרוד בעולמנו, על המוח לצמצם את יכולת העיבוד שלנו, ובכך לצמצם את מידת ההצפה מהגירויים השונים. כנגזרת מתאוריה זו, המוח איננו "יצרן" של תודעה, אלה "וסת" מצמצם, אשר גובש ועוצב בתהליך אבולוציוני על מנת שיאפשר לנו לברור רק את המידע הנחוץ לנו ביותר לצורך הישרדותנו הפיזית. לפי האקסלי, התודעה היומיומית היא למשעה שארית קטנה ומצומצמת מתודעה מוכללת, הניתנת להרחבה על ידי שימוש בחומרים פסיכדליים. את התאוריה גיבש אלדוס האקסלי בהשראתו של הפילוסוף האנגלי צ'רלי דאנבר ברוד (Charlie Dunbar Broad), במסגרת התנסותו בארבע עשיריות גרם של מסקלין ובהשגחתו הצמודה של הפסיכיאטר האמפרי אוסמונד. אלה הובילו בדיעבד ליצירת אחד הכתבים המכוננים של התנועה הפסיכדלית, "דלתות התודעה", שם העלה האקסלי את התאוריה בפעם הראשונה. האקסלי האמין שבכוחם של החומרים פסיכדליים "לשחרר את השסתום", ובכך לאפשר "זרימה" של תודעה רחבה יותר. מתאפשרת לנו הגישה ל-"תודעה הגדולה" ("Mind at Large"), מושג דרכו מבטא האקסלי את מהותה של החוויה הפסיכדלית. מעניין לציין כי אף על פי שרעיונותיו של האקסלי מגיחים מהשדה האינטלקטואלי-ספרותי, מתקיים היום שיח אקדמי נוירופיזיולוגי ער אודות האפשרות שיש ממש בתאוריה זו. ראו ערך "REBUS Model" מאת רוברט קהרארט הריס או "שער התלמוס", לפיהןתהליכים מוחיים, המתקיימים באזורי מח "מתקדמים" מבחינה אבולוציונית, "יוצאים מסנכרון" בעת השפעת חומרים פסיכדליים (ראו ערך "אנטרופיה מוחית"), ומאפשרים בכך את פעולתם של אזורי מח "בראשיתיים" יותר. כאשר מתרחשים תהליכים אלו, האדם המתנסה בחומרים מדווח אודות אותו סל חוויות אותם אנו מכנים "החוויה הפסיכדלית".  מקורות Poller, J. (2019). Aldous Huxley (1894–1963). In  Aldous Huxley and Alternative Spirituality  (pp. 13-40). Brill. ‏ Conner, F. W. (1973). " Attention"!: Aldous Huxley's Epistemological Route to Salvation.  The Sewanee Review ,  81 (2), 282-308. ‏ Rankaduwa, S., & Owen, A. M. (2023). Psychedelics, entropic brain theory, and the taxonomy of conscious states: a summary of debates and perspectives.  Neuroscience of Consciousness ,  2023 (1), niad001.‏