הטיפול בקטמין: חלק ראשון

אם אתם אזרחים אמריקאים, ויש לכם מרשם מרופא משפחה, באפשרותכם להזמין לביתכם את אחד מחומרי משני התודעה החזקים ביותר, ללא צורך בליווי רפואי צמוד. אנחנו מדברים על קטמין, חומר משנה תודעה סינטטי ממשפחת הדיסוציאטיביים (מאלחשים. חומר לו השפעה של "ניתוק" או "הפרדה" תודעתית בין חווית הגוף לבין החוויה המחשבתית או הרגשית), אשר נהנה בשנים האחרונות מתימוכין רב ליעילותו בטיפול באתגרים נפשיים רבים  בינהם דיכאון, חרדה, התמכרויות, הפרעות אכילה וכאבים כרוניים. 

לצד שימוש מסוג זה, שרבים מאנשי המקצוע רואים בו כמופקר בלשון המעטה, קיים גם טיפול מקצועי ויעיל, המוענק במרפאות מורשות באופן מפוקח ומקצועי עבור אלו הסובלים מקשיים נפשיים אשר נמצאו כעמידים לטיפולים אחרים. במאמר זה נכיר את ההיסטוריה של "הקטמין", את השפעתו המוחית, נראה כיצד מתורגמת השפעה נוירופיזיולוגית זו לחוויה נפשית-פסיכולוגית, ונסקור את סוגי הטיפול השונים אשר זכו לתיקוף מחקרי.

ההיסטוריה של הקטמין בקצרה

הקטמין משמש כחומר הרדמה זה עשרות שנים. הוא סונתז לראשונה ב-1962 על ידי חברה אמריקאית בשם "פארק דייוויס" (אשר תהווה לימים חלק מחברת "פייזר") במטרה למצוא תחלופה לחומר הרדמה אחר (פאנציקלידין -PCP) לו תופעות לוואי קשות. לאחר שהקטמין נוסה על בעלי חיים ולאחר מכן גם על אסירים), אושר החומר לשימוש רפואי. במהלך מלחמת ווייטנאם, הצבא האמריקאי השתמש רבות בקטמין, זאת מכיוון שבנוסף לתופעות הלוואי המועטות יחסית, אפשר טיפול אפקטיבי, סטרילי ומהיר בשדה הקרב.

הפופולריות הרבה של הקטמין במישור הצבאי לא פסחה גם על סביבות שונות בתכלית. לאפקט הדיסוציאטיבי, אותו ריחוק או ניתוק תודעתי מרגשות, תחושות או מחשבות, היה ביקוש רב בקרב צרכני החומרים הפסיכדליים. הקטמין נדד מהמסגרות הרפואיות אל עבר סצנות הרייב השונות, דרך פסיכונאוטים, ואפילו עד לשימוש מערכות הביטחון, אשר השתמשו בחומר על מנת לאלחש את התנגדותם של פורעי חוק בהליך מעצרם. הן בסצנת הרייב והן במסגרות האחרות, הקטמין ניתן כמובן ללא פיקוח רפואי, דבר שהוביל לנזקים גופניים ואף למקרי מוות רבים. מכאן לא ארכה הדרך להכפפת החומר תחת רשימת החומרים המחויבים בפיקוח במהלך שנות ה-90.

מה מושך כל כך באותו חומר סינטטי אשר נועד לשימוש רפואי בלבד? לא ניתן להבין זאת ללא הבנה כללית אודות המתרחש במוחנו כאשר אנו תחת השפעת החומר.

מה קורה במוחנו כאשר אנו צורכים קטמין

דרכי ההשפעה של הקטמין על מערכת העצבים המרכזית נרחבות ומורכבות, ולכן לא נסקור אותן במלואן. נתרכז אמנם בתהליכים המוחיים אשר מתורגמים לבסוף להטבה נפשית. חשוב לציין כי המחקר אודות ההשפעות הנוירולוגיות-פסיכולוגיות של הקטמין עדיין תחת מחקר מעמיק, כך שהמידע הקיים מתעדכן באופן תדיר. נכון להיום, ניתן לסקור את השפעת הקטמין בכמה אפיקים:

1. קטמין כמעצים את הגמישות המוחית

הגמישות המוחית, או בשמה האחר "נוירופלסטיות", הינה תהליך טבעי המתרחש במוחנו כל העת. במסגרת התהליך, מתרחשים שינויים בטיב ואופן החיבוריות שבין תאי העצב שבמוחנו, זאת בתגובה לסביבה בה אנו חיים. למעשה, ניתן לומר כי הגמישות המוחית היא המאפשרת את תהליך הלמידה. לדוגמא, כאשר אנו משננים חומר מסוים לקראת מבחן, אנו משנים את המבנה והתפקוד של רשתות עצביות, דבר שיוצר בסופו של דבר זיכרון חדש. מחקרים מצביעים על כך שעלייה בחיבוריות שבין תאי העצב, הן אם מדובר בעלייה בחיבוריות הכללית או בחיבוריות באזורים ספציפיים (בעיקר אזורים הקשורים לחוויה רגשית), מפחיתה מתסמיני האתגרים הנפשיים כמו דיכאון או חרדה. לקטמין השפעה מיוחדת על אותה גמישות מוחית בשלושה אופנים:

א. הגברת הגמישות המוחית דרך פעילותו של המוליך העצבי "גלוטמט": 

מולכים עצביים הינם חומרים המאפשרים העברת מסרים אלקטרו-כימיים בין תאי העצב שבמוחנו. רובם של חוקרי המוח הותודעה מאמינים כי אותה העברת מסרים אלקטרו-כימית מתורגמת בסופו של דבר למחשבות שלנו, לרגשות שלנו, לתודעתנו ולתהליכים שאינם מודעים כגון תפקוד מערכת העיקול, וויסות טמפרטורה או הסדרת קצב הלב. בין המוליכים העצביים העיקריים במוח האדם נמצא חומר מעניין אחד בשם "גלוטמט".

הגלוטמט הינו המוליך העצבי הנפוץ ביותר במוח, ובהקשר מאמר זה, יש לו תפקיד חשוב בתהליכי למידה וזיכרון. הוא נחשב למוליך עצבי "מעורר". למה הכוונה? מוליך עצבי שמעורר תאי עצב נוספים לפעולה, או באופן מדויק יותר,  מוליך עצבי שפעילותו מעלה את הסבירות שמסר אלקטרוכימי נוסף יעבור בין תאי העצב השונים.

כאשר אנו צורכים קטמין, אנו מעלים את יכולת המח להשתמש בגלוטמט. כיצד?  כאן יש צורך להבין את ההבדל בין שני סוגים של תאי עצב. האחד, "תא עצב מעורר", כלומר, תא עצב שפעילותו מעלה את הסבירות לפעולה של תאי עצב נוספים. השני, "תא עצב מעכב", תא שמונע את הסבירות לפעולה של תאי עצב נוספים.

ניתן לומר שהקטמין חוסם את פעילותם של "תאי העצב המעכבים", כך שבסיכומו של דבר, יש יותר פעילות של תאי עצב מעוררים במערכות מוחיות החשובות לתפקוד נפשי בריא (עליהם נרחיב בהמשך). כאשר יש יותר פעילות במערכת, יש יותר גלוטמט, ואם יש יותר גלוטמט, מתעצמת הגמישות הבין עצבית. התעצמות הגמישות הבין עצבית מקושרת להפחתה בתסמיני דיכאון וחרדה.

אם הלכתם לאיבוד במהלך ההסבר, בואו ננסה למצוא דימוי מתאים מחיי היומיום. בואו נדמיין שהגלוטמט הוא אדם המארגן מסיבה בבית, וחשוב לו במיוחד שתיווצר היכרות בין כל המוזמנים (ה"דבק" של החבורה"). "אתה חייב להכיר את X", "את חייבת להכיר את Y". הוא לא יפסיק עד שכולם יכירו את כולם. אבל כמו בכל מסיבה, יש לו ידידה אחת שמדרבנת אותו לעשות זאת (הוא תא העצב המעורר) וכמו כן, יש לו ידיד "מבאס", שלא מבסוט מההתרועעות שלו ומנסה למנוע ממנו להכיר בין אנשים השונים (תא עצב מעכב). הקטמין הוא כמעין מוזמנת התופסת את תשומת ליבו של הידיד המבאס, וכך משתחרר בעל המסיבה להמשיך ולהכיר בין המוזמנים השונים.

ב. הגברת הגמישות המוחית דרך עלייה בריכוז "גורם נוירוטרופי מוחי" (BDNF):

כפי שציינו קודם, הקטמין בולם במידה מסיימת את פעילותם של תאי עצב מעכבים, ובכך מעצים את נפח פעולתם של תאי עצב מעוררים. כאשר גוברת פעילותם של תאי העצב המעוררים, מתרחש שחרור של חלבון מעניין הנקרא "גורם נוירוטרופי מוחי" או בקיצור, BDNF. ה-BDNF, הוא חלבון המעודד גדילה, תמיכה וייצור של תאי עצב (והינו חלק ממשפחה רחבה יותר של חלבונים מעודדי גדילה נוספים). ללא חומרים מעוררי צמיחה וגדילה, לא תתאפשר חיבוריות חדשה בין תאי עצב, ולא תיתכן גמישות מוחית.

ג.קטמין כמחקה את פעילותו של ה-BDNF באופן ישיר:

קיימות גם עדויות כי הקטמין "מחקה" את פעילותו של ה- BDNF,  ובכך מעודד צמיחה וגדילה באופן ישיר, ללא תלות בשרשרת התגובות אודותיה הרחבנו בסעיף ב'.  איך הקטמין מחקה את פעילות ה-BDNF?  על ידי התחברותו למבנה חלבוני הנמצא על דופן תאי העצב, מבנה המכונה TrkB. כאשר הקטמין מתחבר למבנה חלבוני זה, מתרחשת תגובת שרשרת המאפשרת לתא העצב לייצר בעצמו רכיבים חלבוניים נוספים המעלים את מסוגלותו לתקשר עם תאים אחרים. מקרה זה מהווה את הדרך השלישית בה קטמין מעצים את הגמישות המוחית אשר בתורה תורמת להקלה בתסמיני דיכאון וחרדה.

2. הקטמין כמשכך כאבים - המסלול האופיאדי

עד עכשיו ראינו כיצד הקטמין מעודד שחרור גלוטמט, שחרור  BDNF  וחיקוי BDNF. שלושת אלו מעצימים את הגמישות המוחית שבתורה נמצאה כמקלה על תסמיני חרדה או דיכאון. יחד עם זאת, אחד מהאפקטים המרכזיים של הקטמין הוא שיכוך כאבים, אותו אפקט שבגינו נוצר חומר סינטטי זה מלכתחילה. חוקרים בתחום בריאות הנפש שואלים לאחרונה האם להיותו משככך כאבים תפקיד אנטי-חרדתי או אנטי-דיכאוני כלשהו.

קיימים מחקרים אשר בדקו את הנושא על ידי חסימת המנגנון שאחראי לשיכוך כאבים (עושים זאת על ידי הוספת חומרים כאלה ואחרים אשר חוסמים את המנגנון). מה שמחקרים אלו גילו הוא שבהינתן החומרים החוסמים, לקטמין השפעה מיטיבה על דיכאון אך ורק לטווח הקצר. כלומר, כנראה שלמנגנון שיכוך הכאב תפקיד כלשהו בהשפעות האנטי דיכאוניות ארוכות הטווח. ממצאים אלו מעלים את הסבירות לאפשרות שהאפקט החיובי המיידי אינו קשור בהכרח לאפקט החיובי בטווח הארוך, כך שניתן להעריך כי לקטמין מנגנוני פעולה שונים (אחד לטווח הקצר ואחד לטווח הארוך).

3. קטמין ושינוי פעולתם של מנגנונים מוחיים מורכבים

הגמישות המוחית, בה הקטמין משחק תפקיד מרכזי, משפיעה בסופו של דבר הן על המבנה והן על התפקוד של רשתות תאי עצב מסועפות ומורכבות. המחקר כיום מצביע על שתי מערכות המשתנות לאחר צריכת קטמין במסגרת הקלינית טיפולית (אודותיה נרחיב בהמשך). אותם שינויים מקושרים להטבה בחוויה הרגשית עליהם דיווחו המטופלים עצמם.

א.השפעה על גרעין ה- Habenula:

גרעין זה הינו אזור מוחי בו דחוסים תאי עצב רבים. לגרעין קשר עצבי למסלולים מוחיים רבים, אשר בהקשר למאמר זה, נציין את אלו הקשורים לחוויית דחק (stress) ותגמול (reward).

הפעילות באזור ה-Habenula נמצאה כקשורה להורדת זמינות המוליך העצבי "סרוטונין", לו תפקיד חשוב בוויסות ואיזון מצבי רוח. בנוסף, הפעילות בגרעין קשורה לירידה בזמינות המוליך העצבי "דופמין", לו משקל מרכזי בחוויית מוטיבציה והתגמול המתקבל מגירויים שונים. בנוסף, הפעילות בגרעין מקושרת לעלייה בריכוז הורמון הלחץ העונה לשם קורטיזול. לכן משערים חוקרים רבים כי לפעילות יתר בגרעין השפעה שלילית על החוויה הרגשית.

 כאשר מטופלים צורכים קטמין במסגרת טיפולית, ניתן לראות כי הקשרים שבין הפעילות בגרעין לבין מסלולים מוחיים הקשורים להקלה בחוויית הדחק מצד אחד, ולמסלולים השייכים ליכולת לחוות תגמול חיובי מצד שני, נחלשים באופן משמעותי. במילים אחרות, ההשפעה החיובית של הקטמין מתבטאת בכך שהיא מאלחשת במידה מסוימת את התקשורת "הלא בריאה" שבין אזורי המוח המוזכרים.

ב. חיזוק הקשר בין מערכת התגמול לאונה הקדם מצחית:

מערכת התגמול אחראית ליכולת שלנו להנות מגירויים והתנהגויות. כאשר אנחנו מקבלים ציון טוב במבחן או כאשר אדם מסוים בו אנו מעוניינים נענה לחיזורנו, מעגלי התגמול פועלים ביתר שאת, מרוממים את מצב רוחנו, וגורמים לנו להשתוקק לאותה חוויה בשנית (לכן מערכת זו היא גם האחראית על הנטייה שלנו להתמכרויות).

האונה הקדם מצחית, בין תפקידיה הרבים, אחראית גם על גיבוש אסטרטגיות תלויות הקשר. למה הכוונה? ליכולת לנתח איזו פעולה בהקשר מסוים תטיב עמנו ועם שאיפותינו (במילים אחרות, שאלות כגון "בהינתן מצב מסוים Y, מה עלי לעשות על מנת לזכות בתגמול רגשי"). לדוגמא, כיצד אוכל להרגיש אהוב במערכות היחסים שלי? מה עלי לשנות בהינתן הרצון לקדם אורך חיים בריא יותר? מה עלי לעשות על מנת להשיג את מטרותיי במקום העבודה וכו'.

בהגדלת החיבוריות שבין האונה המצחית למעגלי התגמול, הקטמין הופך אותנו לרגישים יותר לשאלה האם אנו פועלים נכון על מנת לזכות ברצון כזה או אחר, ומה עלינו לשנות בהינתן כישלון. נזכיר בזאת כי במצבי דיכאון, קיימת דווקא ירידה ברגישות ובתחושת הרלוונטיות של התנהגויות עתידיות ובהגשמת רצונות.

לסיכום חלק א'

בחלקו הראשון של המאמר הכרנו את החומר מסוג קטמין, הן מבחינה היסטורית והן מבחינת הסיבות בגינן מאמינים חוקרים רבים כי בכוחו להטיב עם המתמודדים עם אתגרים נפשיים. בחלקו השני של המאמר נתמקד בסוגי הטיפול בקטמין ובהבדל הקיים ביניהם. 

אזהרה!

השימוש בחומרים פסיכדליים אינו חוקי כיום בישראל. האתר אינו תומך או מעודד שימוש בחומרים אסורים במסגרות לא מוסדרות ולא חוקיות. לשימוש שאינו במסגרת מחקרית וחוקית עלולות להיות השלכות חמורות ואף טראומטיות.

המידע המופיע באתר זה הינו למטרות מידע כללי בלבד, ותכניו אינם מיועדים להוות תחליף לייעוץ, אבחון או טיפול רפואי.

האתר מתייחס באופן שווה לבני שני המינים והשימוש בלשון זכר ו/או נקבה הוא מטעמי נוחות בלבד.

מקורות

Dean RL, Hurducas C, Hawton K, et al. Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults with unipolar major depressive disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2021;9(9):CD011612. PMID: 34510411; PMCID: PMC8434915. doi: 10.1002/14651858.CD011612.pub3

Glue P, Neehoff S, Sabadel A, et al. Effects of ketamine in patients with treatment-refractory generalized anxiety and social anxiety disorders: exploratory double-blind psychoactive-controlled replication study. J Psychopharmacol. 2020;34(3):267–272. PMID: 31526207. doi: 10.1177/0269881119874457 

Ivan Ezquerra-Romano I, Lawn W, Krupitsky E, Morgan CJA. Ketamine for the treatment of addiction: evidence and potential mechanisms. Neuropharmacology. 2018;142:72–82. PMID: 29339294. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.017

Mills IH, Park GR, Manara AR, Merriman RJ. Treatment of compulsive behaviour in eating disorders with intermittent ketamine infusions. QJM. 1998;91(7):493–503. PMID: 9797933. doi: 10.1093/qjmed/91.7.493

Cohen SP, Bhatia A, Buvanendran A, et al. Consensus guidelines on the use of intravenous ketamine infusions for chronic pain from the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists. Reg Anesth Pain Med. 2018;43(5):521–546. PMID: 29870458; PMCID: PMC6023575. doi: 10.1097/AAP.

Pochwat, B. (2022). Ketamine--a long way from anesthetic to a prototype antidepressant. Review of potential mechanisms of action. Psychiatria Polska, 56(5).

‏

Gonzales, J. M., Loeb, A. L., Reichard, P. S., & Irvine, S. (1995). Ketamine inhibits glutamate-, N-methyl-D-aspartate-, and quisqualate-stimulated cGMP production in cultured cerebral neurons. The Journal of the American Society of Anesthesiologists, 82(1), 205-213.‏

Sädbom-Williams, H. (2021). When the brain loses TrkBactivation: The effects of ketamine on BDNF-TrkB neurotransmission in animal models of depression.

‏

 Williams, N. R., Heifets, B. D., Bentzley, B. S., Blasey, C., Sudheimer, K. D., Hawkins, J., ... & Schatzberg, A. F. (2019). Attenuation of antidepressant and antisuicidal effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Molecular psychiatry, 24(12), 1779-1786.

‏

Williams, N. R., Heifets, B. D., Bentzley, B. S., Blasey, C., Sudheimer, K. D., Hawkins, J., ... & Schatzberg, A. F. (2019). Attenuation of antidepressant and anti-suicidal effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Molecular psychiatry, 24(12), 1779-1786.

‏

[1] Stenovec, M., Li, B., Verkhratsky, A., & Zorec, R. (2020). Astrocytes in rapid ketamine antidepressant action. Neuropharmacology, 173, 108158.

‏

[1] Wu, M., Minkowicz, S., Dumrongprechachan, V., Hamilton, P., & Kozorovitskiy, Y. (2021). Ketamine rapidly enhances glutamate-evoked dendritic spinogenesis in medial prefrontal cortex through dopaminergic mechanisms. Biological psychiatry, 89(11), 1096-1105.‏